Mechanizmy biologiczne złotego nanocząsteczkowego promieniowania

- Apr 27, 2017-

W ostatnich latach wzrasta zainteresowanie nanomedycyną, interdyscyplinarnym obszarem, które ma na celu wykorzystanie różnych nanomateriałów w celu rozwiązania wielu zastosowań biomedycznych i dolegliwości medycznych.

Jednym z takich zastosowań jest produkcja radioaktywnych środków do leczenia raka, z użyciem złota nanocząsteczek (GNP). Jednakże, gdy ciało ludzkie jest tak skomplikowane, jak to jest, radiofosforynatory GNP nie docierają do wysokości, o której początkowo się spodziewano, a jeszcze do kliniki. Jest to pomimo obiecujących badań przedklinicznych in vitro i in vivo .

Zespół irlandzkich naukowców opublikował dokument przeglądowy w oparciu o biologiczne mechanizmy promieniotwórczości GNP io tym, jak można rozbić bariery w badaniach klinicznych.

Promieniowanie jest częstą formą leczenia raka, ale poziom toksyczności związany z leczeniem ogranicza dawkę. Zbadano wiele badań mających na celu uwrażliwienie tkanki rakowej na promieniowanie, pozostawiając otaczające zdrowe komórki samodzielnie.

Jednym z takich sposobów jest stosunek terapeutyczny, który wprowadza materiał o dużej liczbie atomów do docelowych komórek. Dzięki dużej liczbie masowej, silnemu współczynnikowi fotoelektronicznemu i wysokiemu współczynnikowi energii masy, złoto jest bardzo obiecującym kandydatem do takich mechanistycznych podejść do kierowania.


Reakcja mechanizmów naprężeń i stresu utleniającego


Podczas gdy obojętne uważa się, że złoto ma aktywną powierzchnię, która może być wykorzystana do promowania i zwiększenia efektywności katalitycznej reakcji, co może prowadzić do zwiększenia reakcji mechanizmów naprężeń (ROS). Efekt jest większy w nanocząstkach o średnicy mniejszej niż 5 nm, ponieważ cząstki na tej skali wykazują większy stosunek powierzchni do objętości.

Uważa się, że niektóre z tych mechanizmów są odpowiedzialne za efekty cytotoksyczności, które mogą wykazywać sposoby radości z użyciem promieniowania PNB. Interakcja między powierzchnią nanocząstek i cząsteczkami tlenu ułatwia przenoszenie elektronów donorowych do tlenu i generuje rodniki nadtlenkowe. Może to prowadzić do produkcji ROS przez demontaż.

Inne stresy utleniania mogą również przyczyniać się do cytotoksyczności powodując uszkodzenie DNA i białek błon komórkowych w komórce. Istnieje wiele powodów wzrostu stresu oksydacyjnego, ale najczęstsze są obecność grup redoks w powłoce, zanieczyszczeń z metody produkcji i właściwości indukujących utlenianie z nanocząstek.

Cykl komórkowy

Czułość i skutki biologiczne narażenia na promieniowanie zależą od fazy cyklu komórkowego. PNB mogą zwiększyć radiosensybilizację poprzez zakłócenia cyklu komórkowego i wywołać apoptozę (śmierć komórek). W odpowiedzi na promieniowanie komórki reagują na pewne punkty kontrolne i naprawiają swoje defekty genomowe, zapobiegając śmierci komórkowej. PNP, w przeciwieństwie do innych metali, wykazano wiele zmian mechanizmów dystrybucji cyklu komórkowego, a nie tylko poprzez indukowany zatrzymanie cyklu komórkowego.

Stwierdzono, że PNB promują określoną fazę, znaną jako faza G2 / M, w celu przyspieszenia zatrzymania cyklu komórkowego w komórkach nowotworowych (DU-145) i zmniejszenia ekspresji białek nowotworowych w tych komórkach.

Jako skuteczne detektory komórek nowotworowych zastosowano tyrodzone PNB. Powleczone nanocząstki wywołują reakcję w fazie G2 / M komórek nowotworowych i wywołują apoptozę. Ostatecznie stwierdzono, że zwiększa się czułość wykrywania pod wpływem promieniowania rentgenowskiego. Już same docelowe docelowe wykorzystanie energii jądrowej może zakłócić przejście i populację komórek nowotworowych, powodować apoptozę w komórkach nowotworowych.

Głównymi czynnikami napędzającymi uzyskanie odrębnych odpowiedzi w komórkach poprzez te mechanizmy są określone przez wybór powłoki i wielkości nanocząstek. Jednakże różne stężenia, powłoki, materiały i linie komórkowe utrudniają określenie rzeczywistego mechanizmu działania podczas tych procesów. Wiadomo, że obecność PNP wywołuje zmiany kinetyki komórkowej w wyniku gromadzenia się faz G2 / M. Wiadomo, że G2 / M jest najbardziej promieniowy, więc takie akumulacje prowadzą do ogólnego zwiększenia nasilenia promieniowania.

Uszkodzenie DNA i naprawa

Promieniowanie sensybilizowane przez PNB może dostarczyć alternatywnego mechanizmu poprzez uszkodzenie DNA i naprawę. Promieniowanie samo powoduje podwójne przerwy w DNA, a ich późniejsza naprawa jest niezbędna do utrzymania życia komórek. Ponieważ DNA jest tak istotne dla podziału komórek, stwarza również kluczowy cel terapeutyczny, pomagając zatrzymać mnożenie komórek nowotworowych.

Uszkodzenie DNA poprzez wywołanie PNB radiosensyzacji następuje w dwóch etapach - wczesnym i późnym uszkodzeniu. Wczesne uszkodzenie DNA, tj. 1 godzina po narażeniu na promieniowanie, jest spowodowane obecnością PNB w regionie nadjądrowym w czasie napromieniowania. Natomiast późne uszkodzenie DNA, tj. Po 24 godzinach po napromieniowaniu, następuje poprzez inne pośrednie procesy, takie jak radykalna produkcja.

Dzięki różnym wysiłkom badawczym udowodniono, że PNB mogą wpływać na mechanizm naprawy komórki i powodować resztkowe szkody. Uważa się jednak, że nie wszystkie procesy PNB są zgodne z tym samym mechanizmem i mogą powodować odrębne kinetyki naprawy w różnych liniach komórkowych.

PNB mogą promować zwiększanie dawki i zwiększać przerwy w DNA w wyniku podejścia z radiosensybilizacją, ale brak spójności w liniach komórkowych, źródłach i energiach, stanach leczenia i właściwościach nanocząstek może prowadzić do różnicowania wyników, co utrudnia badaczom Aby wyciągnąć ogólne wnioski dotyczące tych mechanizmów. W przyszłości zrozumienie, w jaki sposób różne parametry mogą wpływać na uszkodzenia i naprawy DNA, mogą potencjalnie ujawnić, w jaki sposób PNB wywołują uszkodzenie DNA i naprawiają reakcję w komórkach nowotworowych.

Bystander Wpływ promieniotwórczości GNP

Poza bezpośrednim działaniem promieniowania, komunikacja między komórkami jest bardzo ważna po narażeniu na promieniowanie. Nawet jeśli komórki nie zostały bezpośrednio narażone na promieniowanie, jeśli komunikują się z pobliskimi odsłoniętymi komórkami, mogą otrzymywać sygnały, które powodują, że działają tak, jakby były narażone na bezpośrednie promieniowanie. Jest to zjawisko znane i może występować w wielu różnych typach komórek.

Sygnały związane z procesami osób trzecich mogą powodować zmiany w ekspresji genów, uszkodzenie DNA i chromosomów, zmiany proliferacji komórek, apoptozę lub zmiany procesu translacji w komórkach, które nie są napromieniowane.

Istnieje wiele rodzajów cząsteczek sygnalizacyjnych uczestniczących w tych procesach, które są uwalniane do otaczającego środowiska i docierają do komórek nabrzeżnych przez bierną dyfuzję, wiązanie się z receptorami lub bezpośredni kontakt komórki-komórka.

Uważa się, że egzosomy (pęcherzyki) zawierające mikroRNA (miRNA) są katalizatorem pośredniczenia wewnątrzkomórkowych sygnałów między komórkami nowotworowymi a komórkami bocznymi. MikroRNA mogą być regulowane w górę lub w dół po ekspozycji na promieniowanie, a niektóre szczepy mnożą się po dawce promieniowania, co zwiększa proliferację i oporność komórek nowotworowych poprzez skierowanie do receptorów śmierci.

Stwierdzono, że GNP, obok innych metalopodobnych NP, przerywają szlaki wewnątrzkomórkowe związane z sygnalizacją komórkową, nawet jeśli nie ma promieniowania. Obecność PNP może prowadzić do serii odpowiedzi w zależności od ich wielkości, kształtu i powłoki. Rozumienie, na które wpływają szlaki sygnałowe, jest przyszłym rozważaniem, ale może prowadzić do lepszego zrozumienia efektów obserwacji i promieniowania.

Toksyczność GNP

Podobnie jak w przypadku jakiejkolwiek formy leczenia terapeutycznego, toksyczność, a co ważniejsze, cytotoksyczność, jest kluczowym czynnikiem wpływającym na sukces leczenia. Obecnie istnieje niepewność co do poziomu toksyczności PNB. Złoto masowe jest bardzo bezpieczne, ale pewne funkcjonalizowane PNB wykazują niewykorzystane poziomy cytotoksyczności.

Wielkość, stężenie, typ komórki i czas leczenia są podstawowymi parametrami, które badacze rozważają przy badaniu cytotoksyczności GNP. Wielkość jest ważnym czynnikiem, ponieważ bardzo małe cząsteczki mogą być bardzo toksyczne, podczas gdy większe cząstki są względnie nietoksyczne. Stwierdzono, że wysokie stężenie PNB powoduje obniżenie żywotności komórek, ale niewielkie stężenia nie mają żadnego wpływu.

Niektórzy badacze wyznaczyli wychwyt i lokalizację nanocząstek w komórce za pomocą mikroskopii elektronowej transmisyjnej (TEM). Metody te doprowadziły naukowców do wniosku, że nanocząstki nie są z natury toksyczne dla ludzkich komórek. Jednakże zauważono również, że potencjalna modyfikacja nanocząstek przez ich środowisko jest ważnym czynnikiem, ponieważ może to powodować znaczne różnice, które mogłyby zmienić ich zastosowanie w zastosowaniach klinicznych.

Potencjalnym sposobem sprawdzenia toksyczności i klinicznej żywotności GNP w przyszłości jest modyfikacja istniejącej technologii. Naukowcy opracowali szybki i skuteczny test in vivo, znany jako "ToxTracker". Obecnie wykorzystywano do identyfikacji uszkodzeń DNA spowodowanych bezpośrednim oddziaływaniem DNA, stresem oksydacyjnym i ogólnym stresem komórkowym z innych nanocząstek metali i tlenków metali. Mogłaby zostać dostosowana w przyszłości do włączenia PNB i pomagania wyjaśnić nie tylko niektóre mechanizmy, ale także ich właściwości cytotoksyczne.



Para:Synteza srebrnych nanocząstek o różnych kształtach Następny:Jak zrobić octan srebra?